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Nuove frontiere

Terapia genica oculare

Stato della ricerca mondiale e prospettive future di cura

Cos’è la terapia genica?

La terapia genica consiste in una procedura che permette di trasferire il materiale genetico (versione funzionante del gene) da una cellula sana a una malata, al fine di DNA rotante curare una patologia in cui uno o più geni sono assenti o difettosi (mutati). Quindi occorre innanzitutto identificare i geni o l’insieme di geni responsabili della malattia genetica stessa.

In cosa consiste la terapia?

Nelle malattie genetiche tale terapia consiste nel trasferire il gene funzionante, andando a sostituire quello difettoso nel DNA di una cellula, utilizzando come vettore un virus (in genere un adenovirus ovvero il virus del raffreddore). Tale vettore, reso preventivamente inattivo (incapace di replicarsi) e svuotato del suo contenuto genetico, viene sfruttato come “cavallo di Troia” per trasportare il gene sano. In questo modo la versione funzionante del gene si integra nel genoma della persona malata e produce quantità sufficienti di uno o più proteine, correggendo il difetto genetico alla radice. Tale procedimento viene definito “transfezione”.

In quali malattie oculari si può applicare?

La sua prima applicazione nel campo oftalmologico è stata per la cura dell’amaurosi congenita di Leber, una grave malattia ereditaria che si trasmette, nella maggior parte dei casi, con modalità autosomica recessiva: due genitori portatori sani hanno il 25% di probabilità di trasmettere la malattia ai figli ad ogni gravidanza.

Sono rari, invece, i casi di trasmissione autosomica dominante: in questo caso un genitore affetto ha una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai propri figli.

La malattia inizia con una riduzione della vista nella prima infanzia per poi provocare una cecità completa quando si raggiunge i venti o i trent’anni di età. Può essere causata dalle mutazioni del gene RPE65, che comunque è uno dei 19 geni o più responsabili della malattia. Tale gene controlla la produzione di un enzima responsabile del ciclo del retinolo, che serve a captare la luce. Se ciò non avviene in maniera corretta i fotorecettori retinici (coni e bastoncelli) esauriscono le proprie scorte, andando incontro a degenerazione progressiva, fino ad arrivare ad una perdita della loro funzione.

Un altro successo sperimentale è stato ottenuto sulla coroideremia (malattia della coroide, uno strato del bulbo oculare che alimenta la retina con i suoi vasi): una vasta équipe di ricercatori ha pubblicato sulla rivista The Lancet, il 16 gennaio 2014, i risultati di uno studio preliminare condotto su sei persone, che ha dato risultati molto incoraggianti. Infatti durante gli esperimenti si è riusciti a ottenere un miglioramento della vista in tutti i pazienti trattati, che sono stati seguiti per sei mesi dopo le iniezioni - eseguite sotto la zona centrale della retina - con cui sono stati sostituiti i geni “malati“.

Quali studi sono stati effettuati?

Per la malattia di Leber è stata eseguita, inizialmente, una sperimentazione su animali. In particolare è stato iniettato il gene sano sotto la retina dei cani e delle scimmie, in cui era stata indotta una cecità congenita. In questo modo il gene sano è andato a sostituire il gene malato, precisamente l’RPE65. Come vettore per il trasporto del gene sano è stato impiegato il virus del raffreddore reso inattivo. Così è stata indotta la produzione di un enzima che ha ripristinato il corretto funzionamento dei fotorecettori. Dopo aver effettuato due iniezioni di questo tipo, la vista è migliorata in tutti i cani. Tali iniezioni hanno provocato minime infiammazioni oculari.

Sono stati eseguiti studi anche su persone?

Sì. In particolare sono state condotte sperimentazioni cliniche presso l’Università di Pennsylvania e presso il Children’s Hospital di Philadelphia (Usa) dove, dopo una sola iniezione sottoretinica, circa la metà dei pazienti non sono stati più considerati ciechi legali. I risultati sono stati pubblicati nel 2008 sulla rivista scientifica New England Journal of Medicine e l’anno seguente su The Lancet.

Per il trattamento di questa malattia genetica è necessario iniettare nello strato più interno della retina (epitelio pigmentato retinico) il gene sano che, nell’amaurosi congenita, risulta difettoso e determinante (l’RPE65, che sintetizza per una proteina che entra nel ciclo del retinolo, indispensabile per garantire la funzionalità della retina). Tuttavia, i test di funzionalità visiva hanno evidenziato un recupero visivo parziale, soprattutto nei pazienti più giovani. Questo dimostra che, quanto più la terapia genica è intrapresa precocemente, tanto più alta è la possibilità che la retina dei pazienti non sia completamente compromessa e reagisca positivamente alla cura. Le degenerazioni retiniche causate dalla malattia di Leber sono dovute però complessivamente alla mutazione di una ventina di geni; per questo motivo andrebbe valutato il ruolo che hanno nello sviluppo della malattia. Anche la Seconda Università di Napoli e il TIGEM (Telethon) stanno conducendo proficui studi sull’Amaurosi congenita di Leber: non solo i bambini, ma anche pazienti di 27-28 anni leggono 26 lettere a una distanza di mezzo metro e non sono, quindi, più ciechi legali.

Tale miglioramento si riesce ad ottenere nella metà dei casi. Nel 2015 un’équipe di ricercatori ha dimostrato, tuttavia, come a distanza di tre anni i fotorecettori muoiano con la stessa frequenza nelle retine trattate e in quelle non trattate. Purtroppo dopo quasi sei anni dalla terapia in due persone si è riscontrata una progressiva riduzione delle capacità visive, mentre in una terza persona la stessa cosa era già avvenuta dopo quattro anni e mezzo. Insomma, secondo il New England Journal of Medicine (2015) a lungo termine i risultati non sono stabili (approfondisci).

Si può applicare per la cura della retinite pigmentosa?

Visione tubulare tipica della retinite pigmentosa
Al momento in cui scriviamo la retinite pigmentosa non è considerata una malattia curabile. Negli Stati Uniti i ricercatori hanno condotto studi su topi di laboratorio eseguendo iniezioni sottoretiniche di geni sani trasportati attraverso nanoparticelle che, penetrando nel DNA delle cellule retiniche, vanno a sostituire i geni difettosi che causano la retinite. In questo modo si è riusciti a rallentare la degenerazione dei fotorecettori fondamentali per la visione centrale, almeno in un modello animale. Resta, tuttavia, ancora da dimostrare l’efficacia sugli uomini. In ogni caso, queste ricerche sperimentali potrebbero avere sviluppi interessanti negli esseri umani. Il problema è che esistono varie forme della malattia e, nel complesso, bisognerebbe “curare” la mutazione di una cinquantina di geni, cosa che attualmente non si riesce a fare.

Si può curare geneticamente la degenerazione maculare legata all’età?

In linea di principio si potrebbe, ma la terapia è solo sperimentale ed è interessante soprattutto per la forma secca dell’AMD (allo stato attuale non trattabile). È stato effettuato, in particolare, presso la Tufts University School of Medicine (Usa) uno studio che sfrutta un enzima che, eseguendo dei “tagli” sul Dna, permette di rimpiazzare i geni malati con quelli sani. L’enzima in questione è il PEG-POD che, una volta introdotto il gene sano, agisce come una “forbice molecolare” per tagliare il Dna nei punti giusti. Lo scopo è quello di riparare il codice genetico malato dei pazienti affetti da degenerazione maculare legata all’età (AMD). Questi risultati possono accelerare lo sviluppo della terapia genica per altre malattie eredodegenerative della retina come, ad esempio, la retinite pigmentosa. Tuttavia, questa tecnica necessita di ulteriori studi e non è disponibile per i pazienti. Esperti di genetica oculare non ritengono, tuttavia, oggi possibile il trattamento dell’AMD per via genetica perché questa malattia degenerativa retinica è causata da molti fattori (da molti geni e anche da uno stile di vita sbagliato, ad esempio i fumatori sono più a rischio). Retina colpita da AMD (forma umida)

Qual è l’utilità della terapia genica?

I risultati delle sperimentazioni scientifiche, che si possono ottenere applicando la terapia genica, gettano le fondamenta per la sua applicazione non solo a forme di malattia della retina presenti fin dalla nascita, ma anche per degenerazioni più comuni della retina, tipo la degenerazione maculare legata all’età. Infatti, la conoscenza dei meccanismi alla base delle malattie genetiche è fondamentale per aprire la strada a nuove strategie terapeutiche. Nel caso di malattie genetiche oculari in cui è coinvolto il minor numero di geni, i trattamenti hanno dato risultati straordinari e incoraggianti, anche se molte altre ricerche saranno necessarie per un’applicazione clinica su vasta scala.

Attualmente è possibile sottoporsi a una terapia genica in ospedale?

Generalmente no, se non in rari casi (solamente quando si partecipa a protocolli sperimentali). Negli ultimi anni si sta cercando di superare o arginare i limiti di questa terapia, ossia la sicurezza della procedura, particolarmente delicata per l’uso di vettori virali, l’efficienza del trasferimento e la possibile reazione immunitaria che può indurre l’eliminazione delle cellule modificate geneticamente, annullando così gli effetti della terapia genica stessa. Si sta cercando anche di ottimizzare le procedure di trasferimento genico e di sviluppare nuovi protocolli terapeutici per la cura di diverse malattie ereditarie. Sicuramente si tratta di un approccio di “frontiera” apparentemente molto promettente.


Scheda informativa a cura dell’Agenzia internazionale per la prevenzione della cecità-IAPB Italia onlus
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Pagina pubblicata il 23 luglio 2012. Ultimo aggiornamento: 30 settembre 2016.

Ultima revisione scientifica: 30 settembre 2016.

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